一、布景
通常来说
，应分析和评估用环氧乙烷灭菌的医疗器械的灭菌后残留物
，由于残留物的数量与接触该医疗器械的人的健康亲昵有关

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。若是与皮肤接触
，会迅速出现红肿
，几个幼时后会呈显祓泡
，反复接触会引起过敏
。将液体溅入眼睛会导致角膜烧伤
。若是持久接触少量
，可出现神经瘦弱综合征和植物神经阻碍
。据报路大鼠急性口服LD50为330mg/Kg
，环氧乙烷可增长幼鼠骨髓染色体畸变率[1]
。据报路
，接触环氧乙烷的工人的致癌性和殒命率较高
。[2] 2-氯乙醇与皮肤接触会引起皮肤红斑
；它可经皮吸收而引起中毒
？诜可能致命
。持久持久接触会对中枢神经系统、心血管系统和肺部造成侵害
。国内表对乙二醇的钻研了局一致以为
，乙二醇自身毒性较低
。它的新陈代谢体内过程与乙醇一样
，通过乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的代谢
，重要产品为乙醛酸、草酸和乳酸
，它们拥有较高的毒性
。因而
，很多尺度对环氧乙烷灭菌后的残留物有具体要求
。例如
，GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部门：环氧乙烷灭菌残留物》、YY0290.8-2008《眼科光学人为晶状体第8部门：根基要求》等尺度对环氧乙烷和2-氯乙醇的残留限量有具体要求
，明确指出
，当2-氯乙醇存在于环氧乙烷灭菌的医疗器械中
，其最大允许残留量也受到明确限度
。因而
，有必要全面分析环氧乙烷的出产、运输和贮存、医疗器械的出产以及灭菌过程中常见残留物（环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的产生情况
。

二、灭菌残留物分析
环氧乙烷的出产工艺分为氯醇法和氧化法
。其中
，氯醇法是早期环氧乙烷的出产步骤
。重要蕴含两个反映过程：第一步：C2H4+HClO–CH2Cl–CH2OH
；第二步：CH2Cl–CH2OH+CaOH2–C2H4O+CaCl2+H2O
。其反映过程中央产品为2-氯乙醇（CH2Cl-CH2OH）
。由于氯醇法技术落后
，对环境传染严沉
，再加上产品对设备侵蚀严沉
，大无数出产厂家已经解除[4]
。氧化法[3]分为空气法和氧气法
。凭据氧气纯度的分歧
，出产重要蕴含两个反映过程：第一步：2C2H4+O2–2C2H4O
；第二步：C2H4+3O2–2CO2+H2O
。目前环氧乙烷的工业出产目前环氧乙烷工业出产重要选取以银为催化剂的乙烯直接氧化工艺
。因而
，环氧乙烷的出产工艺是决定灭菌后2-氯乙醇评价的一个成分
。参照GB/T 16886.7-2015尺度中的有关划定执行环氧乙烷灭菌工艺简直认和开发
，凭据环氧乙烷的物理化学性质
，大部门残留物在灭菌后以原始大局存在
。影响残留物量的成分重要蕴含医疗器械对环氧乙烷的吸附、包装资料和厚度、灭菌前后的温度和湿度、灭菌作用功夫和分化功夫、贮存前提等
，而上述成分决定了环氧乙烷
。据文件[5]报路
，环氧乙烷灭菌的浓度通常选择为300-1000mg.L-1

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。500-600mg.L-1的浓度相对经济有效
，削减了环氧乙烷的亏损和灭菌物品上的残留物
，节俭了灭菌成本
。氯在化学工业中有着宽泛的利用
，很多产品与我们息息有关
。它能够用作中央体
，如氯乙烯
，也能够用作最终产品
，如漂白剂
。同时
，氯还存在于空气、水等环境中
，对人体的风险也很显著
。因而
，在对有关医疗器械进行环氧乙烷灭菌时
，应试虑对产品的出产、灭菌、贮存等方面进行综合分析
，并采取有针对性的措施节造2-氯乙醇的残留量
。据文件[6]报路
，环氧乙烷灭菌的创可贴经过72幼时辰解后
，2-氯乙醇含量达到近150?g/片
，参照GB/T16886.7-2015尺度中划定的短期接触装置
，患者逐日2-氯乙醇的均匀剂量不应超过9mg
，并且其残留量远低于尺度中的极限值
。
一项钻研[7]丈量了三种缝线中环氧乙烷和2-氯乙醇的残留量
，环氧乙烷的了局为-可检测
，2-氯乙醇为53.7?g.g-1
。YY 0167-2005划定了非吸收性表科缝线环氧乙烷的检出限
，对2-氯乙醇没有划定
。缝合线在出产过程中可能会产生大量的工业用水
。我们地下水的四类水质合用于通常工业
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，通常用漂白剂处置
，能够节造水中的藻类和微生物
，用于杀菌和卫生防疫
。它的重要活性成分是次氯酸钙
，它是由氯气通过石灰石产生的
。次氯酸钙很容易在空气中降解
，重要反映式为：Ca（ClO）2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO
。次氯酸盐在光照下易分化为盐酸和水
，重要反映式为：2HClO+光-2HCl+O2
。2HCl+O2
。氯负离子容易吸附在缝线中
，在某些弱酸性或碱性环境下
，环氧乙烷与其开环天生2-氯乙醇
。据文件[8]报路
，IOL样品上残留的2-氯乙醇通过丙酮超声提取并通过气相色谱-质谱法测定
，但未检测到
。YY0290.8-2008《眼科光学人为晶状体第8部门：根基要求》划定
，人为晶状体上2-氯乙醇的残留量每天不应超过2.0?g
，每个镜片的总量不应超过5.0
。GB/T16886.7-2015尺度提到
，2-氯乙醇残留物引起的眼毒性是一样水平环氧乙烷引起的眼毒的4倍
。
综上所述
，在评估环氧乙烷灭菌后的医疗器械残留物时
，应沉点关注环氧乙烷和2-氯乙醇
，但也应凭据现实情况对其残留物进行综合分析
。

在医疗器械灭菌过程中
，一些一次性医疗器械的原料或包装资料蕴含聚氯乙烯（PVC）
，加工过程中PVC树脂的分化也会产生极少量的氯乙烯单体（VCM）
。GB10010-2009医用聚氯乙烯软管划定VCM含量不得超过1?g.g-1
。VCM在催化剂（过氧化物等）或光和热的作用下容易聚合
，产生聚氯乙烯树脂
，统称为氯乙烯树脂
。氯乙烯在催化剂（过氧化物等）或光、热的作用下容易聚合天生聚氯乙烯
，统称为氯乙烯树脂
。当聚氯乙烯被加热到100°C以上或露出在紫表线辐射下时
，氯化氢气体可能会逸出
。而后氯化氢气体和环氧乙烷在包装内的结合会产生肯定量的2-氯乙二醇性质不变
，不易挥发

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，拥有较强的亲水性
，与负氯离子共存时更容易天生乙二醇
。例如：C2H4O+NaCl+H2O–CH2Cl–CH2OH+NaOH
。该过程在反映端是弱碱性的
，在天生端是强碱性的
，并且该反映的产生率低
。更高的产生率是环氧乙烷与水接触形成乙二醇：C2H4O+H2O-CH2OH–CH2OH
，环氧乙烷的水合作用抑造其与游离氯负离子的结合
。

若是在医疗器械的出产、灭菌、贮存、运输和使用过程中引入氯负离子
，环氧乙烷有可能与它们反映天生2-氯乙醇
。由于氯醇法已从出产过程中裁减
，其中央产品2-氯乙醇在直接氧化法中不会出现
。在医疗器械出产中
，某些原料对环氧乙烷和2-氯乙醇拥有较强的吸附机能
，因而在灭菌后进行分析时必须思考对其残留量的节造
。此表
，在医疗器械的出产过程中
，原料、增长剂、反映抑造剂等都含有氯化物大局的无机盐
，并且在消毒时
，环氧乙烷在酸性或碱性前提下开环
，产生SN2反映
，并与游离氯负离子结合天生2-氯乙醇的可能性必须是幼的目前
，检测环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇的常用步骤是气相法

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，但其弊端是在尝试前提下
，测试了局的真实性受到更多成分的影响
，例如确保尝试环境中的恒温为37°C
，以节造乙二醇的反映
，以及在显色处置之后搁置待测试溶液的功夫
。因而
，在合格的尝试室中确认步骤学验证（蕴含正确性、精密度、线性、活络度等）对残留物的定量检测拥有参考意思
。

III、 对审查过程的思虑
环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇是医疗器械环氧乙烷灭菌后常见的残留物
。进行残留评估时
，应试虑在环氧乙烷的出产和贮存、医疗器械的出产和灭菌过程中引入有关物质
。
在现实的医疗器械审评工作中
，还有两个问题必要沉点关注：1
。是否有必要对2-氯乙醇的残留物进行检测
。在环氧乙烷的出产中
，若是选取传统的氯醇法
，固然在出产过程中会选取纯化、过滤等步骤
，但环氧乙烷气体中仍会在肯定水平上含有中央产品2-氯乙醇
，必要对其残留量进行评估
。若是使用氧化法
，则不引入2-氯乙醇
，但应试虑环氧乙烷反映过程中有关抑造剂、催化剂等的残留量
。医疗器械在出产过程中使用了大量的工业用水
，制品中也吸附了肯定量的次氯酸盐和氯负离子
，这就是可能存在2-残留物中的氯乙醇
。也有医疗器械的原料和包装是含有元素氯的无机盐或结构不变、不易断键的聚合物资料等情况
。因而
，有必要全面分析是否必须检测2-氯乙醇残留的风险进行评估
，若是有足够的证据批注它不会被引入2-氯乙醇中或低于检测步骤的检测限
，则能够忽略该试验来节造其风险
。用于乙二醇残留物的分析评估
。与环氧乙烷和2-氯乙醇相比
，乙二醇残留物的接触毒性更低
，但由于环氧乙烷的出产和使用也会接触到二氧化碳和水
，而环氧乙烷和水容易产生乙二醇
，灭菌后乙二醇的含量与尺度是医疗器械技术审评的工具之一
，医疗器械技术评审应萦绕产品设计开发、出产、贮存、使用等方面的安全性和有效性的根基要求
，综合分析影响安全性和成效的成分
，进行理论和实际
，安身科学
，疑神疑鬼
，而不是直接参照尺度
，脱离产品设计、研发、出产和使用的现实情况
。审评工作应越发注沉对医疗器械出产质量系统有关环节的节造
，同时现场审评也应以“问题”为导向
，充分阐扬“眼睛”的作用
，提高审评质量
，达到科学审评的主张
。

资料起源：国度药品监督治理局医疗器械技术审评中心